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Oncometabolismo

Oncometabolismo es un nuevo campo de estudio que se centra en los cambios metabólicos que ocurren en las células que componen el microambiente tumoral (TME) y acompañan a la oncogénesis y la progresión tumoral hacia un estado neoplásico.

Oncometabolismo es un término utilizado para describir cómo las células con mayor crecimiento y capacidad de supervivencia se diferencian de las células no tumorigénicas en términos de metabolismo. Esto se explica por el Efecto Warburg, que describe cómo las células cancerosas cambian su metabolismo para volverse más oncogénicas con el fin de proliferar y eventualmente invadir otros tejidos en un proceso conocido como metástasis.

Las reacciones químicas asociadas con el oncometabolismo se desencadenan por la alteración de los oncogenes, que son genes que tienen el potencial de causar cáncer. Estos genes pueden ser funcionales y activos durante condiciones fisiológicas, produciendo cantidades normales de metabolitos. Sin embargo, su regulación positiva como resultado del daño del ADN puede resultar en una sobreabundancia de estos metabolitos, lo que puede conducir a la tumorigénesis. Estos metabolitos se conocen como oncometabolitos y se cree que son muy útiles en las primeras etapas del diagnóstico y la prevención del cáncer porque pueden actuar como biomarcadores.

Historia

Otto Heinrich Warburg. Considerado el "Padre del Oncometabolismo" por sus primeros descubrimientos en este campo de investigación.

En la década de 1920, Otto Heinrich Warburg descubrió un fenotipo bioenergético intrigante compartido por la mayoría de las células tumorales: una dependencia más alta de lo normal de la fermentación del ácido láctico para la generación de energía. Se le conoce como el "padre del oncometabolismo". Aunque las raíces de este campo de investigación se remontan a la década de 1920, solo se reconoció recientemente. Durante la última década, la investigación sobre la progresión del cáncer se ha centrado en el papel de las vías metabólicas cambiantes tanto para las células cancerosas como para las inmunitarias, lo que ha llevado a un mayor interés en caracterizar las alteraciones metabólicas que sufren las células en la TME.

Efecto Warburg

En ausencia de condiciones hipóxicas (es decir, niveles fisiológicos de oxígeno), las células cancerosas convierten preferentemente la glucosa en lactato, según Otto H. Warburg, quien creía que la glucólisis aeróbica era el cambio metabólico clave en la malignidad de las células cancerosas. El "efecto Warburg" se acuñó más tarde para describir este cambio metabólico. Warburg pensó que este cambio en el metabolismo se debía a una "lesión respiratoria" mitocondrial, pero esta interpretación fue cuestionada por otros investigadores en 1956 mostrando que los citocromos intactos y funcionales detectados en la mayoría de las células tumorales hablan claramente en contra de una disfunción mitocondrial general. Además, Potter et al. y varios otros autores proporcionaron evidencia significativa de que la fosforilación oxidativa y un ciclo de Krebs normal persisten en la gran mayoría de los tumores malignos, lo que se suma al creciente cuerpo de evidencia de que la mayoría de los cánceres exhiben el efecto Warburg mientras mantienen una respiración mitocondrial adecuada. Dang et al en 2008 proporcionaron evidencia de que las secciones de tejido tumoral utilizadas en los experimentos de Warburg deberían haber sido más delgadas para las constantes de difusión de oxígeno empleadas, lo que implica que las secciones de tejido estudiadas eran parcialmente hipóxicas y la distancia de difusión crítica calculada era de 470 micrómetros. Como resultado, se llevaron a cabo interminables debates y discusiones sobre el descubrimiento de Warburg y han despertado el interés de científicos de todo el mundo, lo que ha ayudado a llamar la atención sobre el metabolismo celular en el cáncer y las células inmunes y el uso de tecnología moderna para descubrir cuáles son estas vías. y cómo se modifican, así como posibles dianas terapéuticas.

Reprogramacion metabólica

Las células cancerígenas experimentan un recableado metabólico durante la oncogénesis, y los oncometabolitos juegan un papel importante. En el cáncer, hay varias vías metabólicas reprogramadas que ayudan a las células a sobrevivir cuando los nutrientes son escasos: la glucólisis aeróbica, un aumento del flujo glucolítico, también conocido como efecto Warburg, permite que los intermedios glucolíticos suministren vías subsidiarias para satisfacer las demandas metabólicas de las células tumorigénicas en proliferación. . Otra vía reprogramada estudiada es la ganancia de función del oncogén MYC. Este gen codifica un factor de transcripción que estimula la expresión de varios genes implicados en el crecimiento anabólico a través del metabolismo mitocondrial. La producción de oncometabolitos es otro ejemplo de desregulación metabólica.

Oncometabolitos

Los oncometabolitos son metabolitos cuya abundancia aumenta notablemente en las células cancerosas a través de mutaciones de pérdida de función o ganancia de función en enzimas específicas involucradas en su producción, la acumulación de estos metabolitos endógenos inicia o sostiene el crecimiento tumoral y la metástasis. Las células cancerosas dependen de la glucólisis aeróbica, que se alcanza a través de defectos en las enzimas involucradas en el metabolismo celular normal, esto permite que las células cancerosas satisfagan sus necesidades energéticas y desvíen la acetil-coA del ciclo del TCA para construir biomoléculas esenciales como aminoácidos y lípidos. Estos defectos causan una sobreabundancia de metabolitos endógenos, que frecuentemente están involucrados en cambios epigenéticos críticos y rutas de señalización que tienen un impacto directo en el metabolismo de las células cancerosas.

Epigenética

La desregulación de los oncometabolitos y la progresión del cáncer están relacionadas con cambios epigenéticos en las células cancerosas. Se han vinculado varios mecanismos al D-2-hidroxiglutarato, succinato y fumarato con la inhibición de las dioxigenasas dependientes de α-KG, esto provoca cambios epigenéticos que afectan la expresión de genes involucrados en la diferenciación celular y el desarrollo de características malignas. El grupo de Timothy A. Chan describió un mecanismo por el cual la acumulación anormal del oncometabolito D-2-hidroxiglutarato en muestras de tumores cerebrales aumentaba la metilación del ADN, un proceso que se ha demostrado que juega un papel clave en la oncogénesis. Por otro lado, en las células de paraganglioma, se encontró que el succinato y el fumarato metilan histonas, silenciando efectivamente los genes PNMT y KRT19, que están involucrados en la diferenciación neuroendocrina y la transición epitelio-mesenquimal, respectivamente.

Biomarcadores para la detección de cáncer

El descubrimiento de los oncometabolitos ha marcado el comienzo de una nueva era en la biología del cáncer, que tiene el potencial de mejorar la atención al paciente. El descubrimiento de nuevos marcadores terapéuticos y fiables que aprovechan las vulnerabilidades de las células cancerosas se está utilizando para apuntar a los efectores ascendentes o descendentes de estas vías. Los oncometabolitos se pueden utilizar como biomarcadores de diagnóstico y pueden ayudar a los oncólogos a tomar decisiones más precisas en las primeras etapas de la tumorigénesis, en particular para predecir un comportamiento tumoral más agresivo.

Isocitrato deshidrogenasa

Se ha demostrado que la detección de D-2-hidroxiglutarato en pacientes con glioma mediante espectroscopia de resonancia magnética de protones (MRS) es un procedimiento no invasivo. La presencia de mutaciones IDH1 o IDH2 se vinculó con la detección de este oncometabolito el 100 por ciento de las veces. IDH2 / R140Q es una mutación específica que ha mostrado resultados prometedores después de su inhibición por la molécula pequeña AGI-6780, por lo que limitar el suministro de D-2-hidroxiglutarato inhibiendo las enzimas IDH mutantes detectadas podría ser un buen enfoque terapéutico para IDH- cánceres mutantes.

Succinato Deshidrogenasa

Se ha demostrado que la tinción IHC es una herramienta de diagnóstico útil para priorizar a los pacientes para las pruebas de mutación de SDH en las primeras etapas del cáncer. La ausencia de SDHB en la tinción de IHC estaría relacionada con la presencia de mutaciones oncogénicas de SDH. El fármaco decitabina (Dacogen®) ya comercializado podría ser una terapia eficaz para reprimir las capacidades de migración de las células mutantes SDHB.

Fumarato Hidratasa

La tinción IHC para FH se usa para detectar la falta de esta proteína en pacientes con carcinoma papilar de células renales tipo 2. La falta de FH en las células del carcinoma renal induce adaptaciones metabólicas pro-supervivencia donde se ven afectadas varias cascadas.

Glycin-N-methyltransferasa

La regulación a la baja de la glicina-N-metiltransferasa se ha relacionado con el carcinoma hepatocelular y el cáncer de páncreas. Sirviendo esto como un marcador confiable para la oncogénesis. En comparación con los pacientes con deleciones en GNMT, los pacientes sin deleciones de cáncer de páncreas en estadio temprano tuvieron el doble de la mediana de meses de supervivencia general.

Aplicaciones

Oncometabolómica

La metabolómica se puede aplicar al oncometabolismo, ya que los cambios en los perfiles genómico, transcriptómico y proteómico del cáncer pueden resultar en cambios en las vías metabólicas posteriores. Con esta información podemos dilucidar las vías responsables y los oncometabolitos de diversas enfermedades. En realidad, mediante el uso de esta técnica, se descubrió la desregulación de la enzima piruvato quinasa en el metabolismo de la glucosa en las células cancerosas. Otra técnica de uso común es la glucosa o glutamina marcada con 13C para mostrar que el ciclo de TCA se usa para generar grandes cantidades de ácidos grasos (fosfolípidos) y para reponer los intermedios del ciclo de TCA. Pero la oncometabolómica no tiene por qué utilizarse necesariamente en las células cancerosas, sino en las células que las rodean inmediatamente en la TME.

La metabolómica aplicada al cáncer tiene el potencial de mejorar significativamente los tratamientos oncológicos actuales y tiene un gran valor diagnóstico, ya que los cambios metabólicos son la precuela de los cambios fenotípicos en las células (por lo tanto, tejidos y órganos), lo que la hace adecuada para la detección temprana de cánceres difíciles de detectar. . Esto también conduce a una medicina más personalizada y personaliza el tratamiento del cáncer de un individuo de acuerdo con sus perfiles de oncometabolitos específicos, lo que permitiría una mejor personalización de la terapia del cáncer o ajustes informados.

Softwares y Librerías

Ingenuity Pathway Analysis (IPA)

Ingenuity Pathway Analysis (IPA) es un paquete de software de análisis de rutas metabólicas que ayuda a los investigadores a modelar, analizar y comprender sistemas biológicos complejos mediante la asociación de metabolitos específicos con rutas metabólicas potenciales para el análisis de datos. Este software ha sido utilizado por investigadores para dilucidar las redes reguladoras de oncometabolitos como el hidroxiglutarato.

Metabolights

Metabolights es una base de datos de acceso abierto para la investigación en metabolómica que recopila todos los datos experimentales de los experimentos metabólicos de las principales revistas. Desde su lanzamiento inicial en 2012, el repositorio de MetaboLights ha experimentado un crecimiento constante año tras año. Es un recurso que surgió en respuesta a las necesidades de la comunidad científica de facilitar el acceso a los datos de metabolitos.

Investigación

La investigación del cáncer ha estado en curso durante siglos, tratando de dilucidar el origen de su causa. A medida que la investigación del cáncer evoluciona con el tiempo, la comunidad científica tiende a prestar más atención al metabolismo celular y cómo abordar estas necesidades metabólicas y los cambios que experimentan las células durante la carcinogénesis. Existe una creciente evidencia de que las dependencias metabólicas en el cáncer están influenciadas por el entorno tisular, siendo esto importante considerar la TME para diferentes modelos in vitro e in vivo para estudiar el metabolismo en diferentes escenarios de cáncer.

Existe una amplia investigación sobre la modulación de las proteínas BET en modelos de cáncer de mama. Estas proteínas parecen estar involucradas en el oncometabolismo y en las acciones de direccionamiento y desacoplamiento de BRD4 en células cancerígenas, así como en detener las señales pro-migratorias y cambiar el metabolismo de las citocinas, en particular el metabolismo de la IL-6. El mismo grupo ha informado sobre la importancia de los exosomas en el TME y cómo estas vesículas, desprendidas por los adipocitos, pueden transportar una carga molecular específica que provoca cambios metabólicos en la célula, lo que lleva a cambios pro-metastásicos en las células de cáncer de mama receptoras.